determinazione del c-kit: nuove frontiere diagnostiche e terapeutiche (novita' 2010)
Nell’oncologia veterinaria si è aperta una nuova tematica, di rilevante importanza non solo per l’approccio a mastocitomi, ma anche per la gestione di altre neoplasie. Ci riferiamo allo studio del c-KIT e in queste righe proveremo a riassumerne i concetti chiave.
Con il termine c-KIT ci si riferisce ad una proteina transmembranaria che appartiene alla superfamiglia delle tirosin-kinasi. Nel corpo umano la proteina è presente nei progenitori ematopoietici, nei mastociti, nelle cellule di Cajal, nei melanociti, nelle cellule germinali e nelle cellule neoplastiche di tumori stromali del tratto gastrointestinale (GIST), polmone, colon, mammella, seminomi, neuroblastomi, leucemia mieloide acuta, linfoblastica acuta a cellule-T, sindromi mielodisplastiche, disordini mieloproliferativi e linfomi non-Hodgkin. Questa proteina viene attivata da un fattore circolante (SCF) prodotto da fibroblasti, cheratinociti e cellule endoteliali. Con l’attivazione avvengono alcune trasformazioni del c-kit e la cellula che lo ospita riceve degli stimoli importanti per differenziazione, proliferazione e sopravvivenza.
Nell’ambito oncologico il c-kit può mutare, come è stato ben descritto nei mastocitomi canini, oppure può presentare delle localizzazioni anomale all’interno delle cellule. La mutazione è stata descritta nel 9-30% dei MCTs caninipuò avvenire a vari livelli della struttura del c-kit è comporta una attivazione anche in assenza del SCF, oppure una sovraespressione. L’effetto di questa attivazione è favorevole per la crescita e la sopravvivenza neoplastica. E’ facile comprendere che la presenza della mutazione si associa ad una prognosi sfavorevole. In particolare le mutazioni sono associate ad aumentato rischio di metastasi, recidive locali, maggiore indice di proliferazione tumorale e localizzazione aberrante del kit.
La determinazione del kit permette quindi di espandere e irrobustire la stadiazione ottenuta con il grading di Patnaik, in particolare negli stadi intermedi (grado II), dove costantemente nascono dei dubbi relativamente alla prognosi da proporre e al migliore approccio (chirurgia radicale ? Chirurgia + chemioterapia ? Radioterapia ? etc.).
La determinazione della mutazione inoltre di poter stimare l’efficacia di una nuova molecola registrata per il cane, il masitinib. Come dimostrato da Hahn et al. (2008), se un cane con c-kit mutato è già stato sottoposto a chemioterapia o radioterapia e presenta una recidiva il tempo tra l’inizio della terapia e la progressione del mastocitoma è di 202 gg. vs. 97 dei placebo. Inoltre la sopravvivenza (overall survival, OR) nei cani con mutazione è di 417 gg. vs. 182 dei cani trattati con placebo. Si rimanda comunque ad una attenta lettura del lavoro di Hahn et al. (JVIM, 22, 1301-1309) e alla scheda di registrazione presente nel sito istituzionale dell’EMA per conoscere dettagliatamente l’attività del farmaco e le sue applicazioni.
Per quanto riguarda l’altra molecola di recente introduzione (toceranib), anche se la sua attività è meno legata alla presenza del c-kit mutato, comunque si è osservata un objective response rate del 69% nei mastocitomi con mutazioni rispetto al 36.8% dei mastocitomi senza mutazioni (London et al., Clini Cancer Res, 15, 11, 2008). Anche per il profilo di questa molecola si rimanda all’articolo citato e alla scheda di registrazione EMA .
Il Laboratorio offre da Aprile 2010 la possibilità di ricercare nel cane le mutazioni ins/del ITD puntiformi del recettore c-kit nei mastocitomi canini a carico dell'esone 8, oppure degli esoni 8, 9 e 11. Nel gatto la medesima ricerca si esegue per mutazioni negli esoni 8 e 9. I campioni da utilizzare sono vari: strisci su vetrino, anche colorati, frammenti di tessuto, conservati in fisiologica o anche "secchi", frammenti in formalina, blocchetti paraffinati o preparati istopatologici su vetrino.Il Laboratorio esegue anche una ricerca del c-kit con indagine immunoistochimica. Abbiamo preparato una pagina al riguardo.
